华人科学家陈志坚发现的“cGAS免疫信号通路”，为人类战胜自身免疫性疾病、癌症、神经退行性疾病等诸多疾病点明了新的方向。
因其杰出的成就，2025年12月，陈志坚荣获第六届“泰山奖”基础医学研究奖。“医学界”近期专访陈志坚教授，听他讲述获奖背后的科研故事。
撰文 | 凌骏
如果单从获奖的数量和级别来看一名科学家的成就，陈志坚无疑是当今世界上最杰出的华人生物学家之一。
因发现能识别外来病原体入侵的关键传感器，陈志坚彻底改变了人类对免疫系统识别病毒、细菌及癌症机制的理解，为众多疾病的治愈提供了全新的方向。
炎症乃百病之源。陈志坚发现的DNA感应蛋白cGAS，正是许多炎症的源头。2025年12月6日，在获得“泰山奖”首次设立的“基础医学研究奖”之际，陈志坚表示：
“从基础医学到临床转化往往需要很长的时间，很多可能难以转化为药物，有一些则最终给临床带来了革命性进展。我们希望的是，在不久的将来，团队研究成果能转化到病人身上，填补目前临床上的空白。”
因杰出的学术成就，陈志坚已先后荣获“科学突破奖”“霍维茨奖”“拉斯克奖”“引文桂冠奖”。这些大奖是国际公认的“诺奖风向标”。可是，这位美国得克萨斯大学西南医学中心教授在获得“泰山奖”的时候，最想表达的，还是他对自己的研究成果能够造福患者的渴望。
陈志坚教授
达拉斯的另一只“小牛”
实际上，陈志坚早年就涉入过药物研发领域。1991年在纽约州立大学布法罗分校获得博士学位之后，他就进入了全球知名的索尔克生物研究所做博士后工作，先后在两家生物制药公司担任研究员。其间，陈志坚参与开发了治疗多发性骨髓瘤的药物VELCADE，为这一致命疾病提供了重要的治疗手段。这让他对科学研究的使命有了真实的体验。
同时，繁忙的研发工作也没有磨灭陈志坚对基础科研的热忱。这位靠着勤奋从福建大山里的乡村，一步步走向世界的人，仍挤出时间与哈佛大学的教授合作，首次确立了在细胞信号传导中泛素化作为正向调控因子的重要功能，相关成果发表在著名的《细胞》杂志上。
“药企工作的那几年，对我来说是宝贵的经历，但我更喜欢学校的环境。大学的科研自由度更高，可以按照自己的思路，选择感兴趣的课题，包括做一些冷门但有趣的研究，并不断探索这些发现的意义。”陈志坚对“医学界”表示。
1997年，陈志坚离开药企，进入了得克萨斯大学西南医学中心分子生物学系工作，从助理教授一路升任终身教授。也正是在这里，陈志坚所做的工作逐渐被世界所知晓。让他一战成名的，是他率领团队发现的线粒体抗病毒信号蛋白——MAVS。
病毒分为DNA病毒和RNA病毒，2004年左右，科学界发现了人体细胞上用于感知RNA病毒入侵的受体蛋白。但在识别出病毒后，最终又是如何调动“先锋部队”干扰素的，仍不得而知。
陈志坚团队鉴定出的MAVS，是全球首个已知在免疫中发挥直接作用的线粒体蛋白。作为“中枢接头蛋白”，MAVS成功将识别出的病毒RNA信号，转化为线粒体上的强烈免疫应答，最终启动I型干扰素的产生。
之所以叫“MAVS”，名字的灵感竟然来自于NBA球队达拉斯小牛（Dallas Mavericks）。作为一名篮球迷，他用自己所在城市主队的名字来命名自己的重大科学发现，这让他从这项艰苦的研究中获得了额外的乐趣。
陈志坚1966年出生在福建泉州安溪县的一个农村家庭，作为家中三个孩子的老大，他从小就一边读书，一边为母亲分担家务。
与许多出生于科学世家、从小怀揣梦想的科学家不同，陈志坚与科学结缘纯属偶然。在上大学之前，他的生活都被群山所包围着，“山，让我们贫穷又与世隔绝”，只有考大学走出农村，才能获得更好的生活。
几十年后，在拉斯克奖颁奖典礼上，陈志坚回忆起这段时光说，他在小学课本上学到，风是由冷热空气混合形成。“基于这个知识，我在纸上画了一台风机，试图吹走围绕着我的群山。很显然，我的风机从未成功。但我的父母找到了更好的办法，那就是送我上学读书。”
陈志坚在拉斯克奖颁奖现场，他是第六位获得拉斯克奖的华人科学家
1981年，15岁的陈志坚考入福建师范大学生物系。1985年，他考取本校的生物化学专业硕士。一年后，他又考入美国纽约州立大学研究生项目，跟随已故生物化学家塞西尔·皮卡特（Cecile Pickart），主攻蛋白质泛素化。
那段时期，科研是陈志坚唯一的慰藉。塞西尔教授教会了他蛋白质纯化和酶相关分析，带他走入了迷人的泛素领域。病毒学家埃德·奈尔斯（Ed Niles）则指导他掌握了分子克隆技术。
“当时我比较孤陋寡闻，也没有很高的目标，觉得能发几篇《生物化学杂志》（JBC）、毕业后在普通大学里聘上教职、找一份稳定工作就非常满意了。”陈志坚的职业生涯看起来和无数身处实验室的研究者并没有太多的不同，可是，“后来，因为真正喜欢上了科研，对探索问题始终保持兴趣。每天进步一点，积累几十年，最后的结果就会很不一样。”
先天免疫领域的开拓者
陈志坚的确得到了结果，MAVS的发现，被学界誉为先天免疫领域的一座里程碑。它不仅解答了“细胞如何感知病毒RNA并传递警报”的核心问题，更重要的是，它开辟了一个全新的研究方向，让科学界认识到线粒体在免疫中的核心作用，以及免疫信号通路的精细调控网络。
以丙肝病毒为例，它可以通过剪断线粒体膜上的MAVS蛋白，使信号无法进一步传递，从而逃避细胞的检测。“或许我们终于可以解释，为什么有约80%的丙肝患者，会出现顽固性的持续感染。”陈志坚说。
2012年，美国国家科学院授予陈志坚“年度分子生物学奖”，以表彰他在先天免疫领域做出的杰出贡献。2014年，陈志坚当选美国国家科学院院士。
“在研究微生物进入人体细胞后，如何被免疫系统识别方面，陈志坚一直处于领先地位。他是顶尖的免疫学家和生物化学家，无人可望其项背(“in fact, he has no peers”)。”时任得克萨斯大学西南医学中心教授、2011年诺贝尓医学奖得主布鲁斯·比尤特勒评价道。
如果说陈志坚对MAVS的发现，是补上了RNA病毒先天免疫识别研究中的关键一环，那在DNA病毒识别领域，他则以开创性的成就，近乎串联起了整块版图。
事实上，直到2006年左右，学界仍不清楚细胞是如何知晓外源DNA入侵，进而启动防御系统的。“当时有很多实验室都想找到相关的DNA传感器，也有各种各样的研究发表在《细胞》《自然》《免疫》等顶尖期刊。但我们无法重复这些结果，我也听说其他实验室同样无法重复。”
“同时，这听起来有些不太对劲，因为每篇文章报道的蛋白不相同，但不可能有那么多不同的DNA传感器。”陈志坚告诉“医学界”，“所以我们认为，或许不应该先猜测再验证，而是要运用基于活性的生化纯化方法，根据催化活性去追踪和寻找这个关键蛋白。这样可能更客观，也能避免事先预设的偏见。”
为此，陈志坚和团队花了整整两年时间，建立了检测系统，又花了一年试图纯化“DNA感应蛋白”。“那段时期令人兴奋，却也异常艰苦。负责DNA感应的蛋白质很难纯化，我们处理了超过2000个培养皿的细胞，仍然无法得到满意的结果。”
但团队没有放弃。“科研就是这样，无论你多么努力，有些实验就是行不通。这时候应该重新评估目标。如果确认自己是对的，那就坚持下去，分析数据，设计新的方法来解决问题。”陈志坚说。
在无数次失败后，团队改变了思路，重新设计了一种策略，通过将定量质谱分析与多种纯化方法相结合，最终在2012年，发现了环状GMP-AMP合成酶——cGAS。
研究证实，cGAS正是人类细胞的“侦察兵”，它能直接与外源DNA结合并被激活，进而合成一种名为cGAMP的信号分子。随后，cGAMP又会激活一种名为STING的信号传递蛋白，最终诱导产生干扰素，帮助机体抵抗病原体的攻击。
“cGAS-cGAMP-STING”通路的发现影响深远，不仅是对抗感染，它还让科学家意识到，倘若该通路被自身DNA异常激活，可能会导致多种炎症性、自身免疫性疾病的发生，开发cGAS通路抑制剂成为重要的方向。
而当面对肿瘤患者时，科学家又开始研究如何增强它，着手设计相关激动剂，帮助人体发挥强大的抗肿瘤免疫功能。
“陈志坚的研究成果，推动了人类对免疫防护系统与自身免疫性疾病之间关系的认识，也揭示了免疫通道与癌症、细胞老化和帕金森病等的形成之间的关系。”得克萨斯大学西南医学中心校长丹尼尔·波多尔斯教授说。
这一发现，让陈志坚的名字彻底享誉全球，他被称为“先天免疫领域的开拓者”。
距离诺奖一步之遥
2025年9月21日，曾与陈志坚同在霍华德·休斯医学研究所工作的北京生命科学研究所所长王晓东在一场大会上表示，做科研最难的一步，是如何把一个宏大的叙事，变成一个可以真正在实验室做实验的问题。
人体细胞感知到外界DNA入侵，进行对抗，这是个宏大叙事。但具体的蛋白、具体的机制，到底在分子层面上是怎么进行的，则是把宏大叙事落到具体的过程，王晓东说：“这就是陈志坚做出来的工作。”
陈志坚告诉“医学界”，事实上，“我们从未事先设定一个明确的‘研究时间表’，只是觉得这是一个有意思的课题，脚踏实地做研究，不管花多少时间，希望能有所突破。”
“最终的结果完全超出预期，我们从未想过DNA传感器会是一个酶，更没想到还能发现一个全新的第二信使分子——cGAMP。这些都是事先没预料到的，是一个惊喜，也正是科研最令人着迷的地方。”陈志坚说。
2025年9月25日，陈志坚荣获“引文桂冠奖生理学或医学奖”，因为他发现的先天免疫“cGAS信号通路”，破解了自细菌出现到人类诞生，地球上数十亿年来的生命谜团，为人类对抗自身免疫性疾病、癌症等诸多疾病点明了新的方向。
尽管荣誉加身，陈志坚却始终保持着一贯的低调、谦虚，他曾将发现DNA双螺旋结构的科学家，比做成武功盖世的“黄药师”“杨过”，说自己顶多算是“丐帮长老”。
陈志坚曾回中学母校作报告
“我一直觉得自己很幸运。”陈志坚在接受hlife采访时说，“没能考上顶尖大学对我来说是一个挫折，但这也促成了我对生物化学的热爱。学习什么并不重要，重要的是培养对学科的热情。”
“很多年轻人，可能会觉得生物化学已经过时，或者认为蛋白质纯化既费力又难以持续。”陈志坚希望在自己的影响下，能有更多年轻人投身科研事业。他说，“生物化学方法侧重于解决具体问题，在生命科学研究史上，许多诺贝尔奖获奖成果，都是运用传统的生物化学方法取得的。我个人认为，在寻找一个未知的酶或活性因子时，它仍是最直接、最有效的方法之一。”
陈志坚对“医学界”表示：“如今的科研条件比以往任何时候都要好，对于年轻学者，只要有好的想法，就有希望在一个小团队中，利用实验室里现有的细胞、生化实验条件等做出重大突破。一旦这些发现与疾病机制相关，未来可能为开发新疗法奠定基石。”
在他看来，iPSC（诱导性多能干细胞）、CRISPR基因编辑等里程碑式发现，都是在这种情况下诞生的。静下心来做基础研究非常重要，年轻学者应该利用好这个机会。
如今，陈志坚仍在带领团队不断探索着免疫系统的复杂机制，希望有朝一日关于“cGAS通路”的基础研究发现，能真正落地到临床，帮助人类对抗各种疾病。同时，从结构生物学到疾病模型，再到通路的生化机理，团队的研究都有所涉猎，并在持续产出。“我最大的希望是，每7到10年，团队都能在一个新的方向上做出有分量的发现。”
一系列杰出的科学成就，让陈志坚距离全球科学最高峰诺贝尔奖仅一步之遥。但是他说：“如果做研究是为了得奖，那就变味了。”尽管如此，每年一进入十月，很多人都相信，陈志坚会是那个接到瑞典诺贝尔委员会电话的人。